Sekretne życie naszych mikrobów jelitowych

Uprzemysłowienie rolnictwa, wprowadzenie chemicznych środków ochrony roślin, wynalezienie sztucznych barwników, wzmacniaczy smaków i zapachów, emulgatorów i konserwantów i zastosowanie ich w przetworzonej żywności, antybiotyki, zawrotne tempo życia i związany z tym chroniczny stres, nadmierna higiena wykorzystująca środki myjące bazujące na syntetyzowanych w laboratoriach składnikach….. to jedne z bardzo wielu zmian w naszym środowisku, jakie zaszły przez ostatnie 50 lat. Obok oczywistej wygody i polepszenia naszego komfortu życia, zawrotny rozwój cywilizacyjny jest niestety śmiercionośny dla wielu gatunków zamieszkujących nas mikrobów.[i] Przez ostatnie 20 lat naukowcy obserwują przyspieszone tempo ubożenia w gatunki mikrobiomu jelitowego. Na obecny stan wiedzy wiemy, że tylko około 60 gatunków bakterii jelitowych jest łączone ze specyficznymi chorobami. Mimo to, mikrobiolodzy wciąż szukają odpowiedzi na pytanie : jakie zmiany w strukturze mikrobioty i w komunikacji pomiędzy nią a naszymi komórkami są źródłem wręcz zastraszającego wzrostu zachorowań na choroby autoimmunologiczne, zaburzenia psychiczne i psychiatryczne, raka, choroby neurodegeneracyjne i choroby układu krwionośnego ?

Struktura społeczna mikrobioty

Drobnoustroje zamieszkujące nasze jelita tworzą bardzo złożone struktury wzajemnie ze sobą powiązane. Te społeczności można porównać do amazońskiej dżungli, z paroma piętrami roślinności, z których każdy jest zamieszkiwany przez setki owadów, dziesiątki gadów, płazów, ptaków i ssaków.

Ten skomplikowany ekosystem jest bardzo wrażliwy na wszelkie zaburzenia, często zniszczenie jednego ogniwa we wzajemnych zależnościach skutkuje bardzo trudnymi do przywrócenia zmianami w całej strukturze. Przyjmowanie nadmiernej ilości antybiotyków, czasami bez naprawdę wyższej konieczności, z nadzieją, że po kuracji w krótkim czasie wszystko wróci do normy, można porównać do opryskania dżungli herbicydami i pestycydami z założeniem, że i tak wszystkie gatunki roślin i zwierząt ją zamieszkujących szybko się odnowią.

Najnowsze badania naukowe stopniowo ujawniają, że w każdej części naszego przewodu pokarmowego występują różne typy kolonii drobnoustrojów: w jamie ustnej, w żołądku, w jelicie cienkim, w wyrostku robaczkowym i w jelicie grubym. Wioski, miasteczka i aglomeracje drobnoustrojów położone w pobliżu światła jelita różnią się od tych znajdujących się w pobliżu błony śluzowej jelita tworzącej głębokie wgłębienia zwane inaczej kryptami. Trzy typy społeczności mikrobowych są w pewnym stopniu odizolowane od ogólnej populacji zamieszkującej tereny bliżej światła jelita.  Są to populacje bytujące obok warstwy śluzu w pobliżu nabłonka (błony śluzowej) jelita, społeczności bytujące w głębokich kryptach jelitowych i te, które zamieszkują wyrostek robaczkowy.

Bakterie, którym składający się z jednej warstwy komórek nabłonek jelita pozwala na życie w jego pobliżu, tworzą tak zwany biofilm[ii] i pomagają sobie nawzajem. Chronią nabłonek przed groźnymi infekcjami. Śluz w jelicie cienkim jest związkiem bezkomórkowym na granicy między nabłonkiem a światłem jelita. Jest to pojedyncza, stosunkowo cienka warstwa. W okrężnicy[iii] znajdują się co najmniej dwie odrębne warstwy śluzu, jedna przyczepiona do nabłonka, a druga luźna i niezwiązana. Stali mieszkańcy śluzu jelitowego nie są jeszcze dobrze poznani: do niedawna uważano, że nie ma w nim drobnoustrojów. Bakterie z rodzaju Lactobacillus mają specyficzne proteiny w ich ścianie komórkowej pozwalające im « przylepiać się » do śluzu jelitowego i komórek nabłonka zapewniając sobie w ten sposób stabilną pozycję.

Istnieje wiele czynników, które pozwalają drobnoustrojom tworzyć grupy, przyczepiać się do komórek nabłonka i tworzyć złożone zbiorowiska – ochronne biofilmy. Przyjazne bakterie znajdujące się blisko nabłonka są tolerowane przez nasz układ odpornościowy. Cząsteczka zwana immunoglobuliną sIgA pokrywa większość tych drobnoustrojów chroniąc je przed atakami ludzkich komórek odpornościowych. Nie wiemy jeszcze, w jaki sposób układ odpornościowy jest w stanie odróżnić pewne przyjazne i wrogie mikroby. W każdym razie jest on do tego zdolny.

Jelito cienkie ma lekko kwaśne środowisko z powodu napływu kwasów żółciowych[iv]. Zawiera również więcej tlenu i więcej cząsteczek przeciwbakteryjnych niż okrężnica. W jelicie cienkim nabłonek wydziela dużą ilość miejscowego tlenu, który również zabija wiele groźniejszych bakterii anaerobowych.

Kwasy żółciowe wydzielane do jelita przez woreczek żółciowy działają jak detergent, obniżając napięcie powierzchniowe i w ten sposób wymiatając z jelita cienkiego nadmierną ilość bakterii. Z tego powodu dobrze jest, aby w naszym jedzeniu znajdowały się gorzkie w smaku rośliny – w naturalny sposób pobudzają one produkcję żółci przez wątrobę.

W pobliżu końcowej części jelita cienkiego (jelicie krętym) znajduje się coraz więcej bakterii, które składem przypominają mikrobiotę jelita grubego.

Po co nam wyrostek robaczkowy?

Przez długi czas wyrostek był uważany za niepotrzebny. W rzeczywistości jest to bardzo ważny organ – stanowi on bezpieczną przystań dla różnorodnych, właściwych prawidłowej mikrobiocie drobnoustrojów oraz dla komórek naszego układu odpornościowego.  Wnętrze wyrostka robaczkowego znajduje się poza głównym światłem jelita, nie ulega tak łatwo infekcjom i działaniu antybiotyków, dlatego jest bardzo cennym źródłem mikrobów w odrestaurowaniu naszej mikrobioty po kataklizmach chorobowych lub antybiotykowych.  W wyrostku robaczkowym odbywa się także szkolenie naszych komórek odpornościowych – limfocytów w rozpoznawaniu przyjaznych nam gatunków bakterii i hamowaniu reakcji obronnej układu odpornościowego w stosunku do tych bakterii.

Komunikacja międzykomórkowa

Mikroskopowi obywatele naszych jelit są bardzo „rozmowni”: bakterie wykorzystują cząsteczki chemiczne i sygnały elektryczne do rozmów pomiędzy sobą, do komunikacji z wirusami i komórkami ludzkimi. Ta komunikacja jest dwukierunkowa.

Drobnoustroje mogą nawet działać jak szpiedzy – wpływać na ludzkie komórki, przechwytując i zmieniając przekazy pomiędzy naszymi własnymi komórkami i w ten sposób wpływając znacząco na nasze zdrowie. 

Sygnały bakteryjne odkryto już dziesiątki lat temu. Okazało się, że bakterie rozmawiają w grupach, aby wspólnie « zdecydować », gdzie szukać pożywienia i czy atakować inne mikroby.

Bakteriofagi (inaczej zwane fagami) są to wirusy żyjące wewnątrz bakterii. Mają one bardzo złożone relacje z bakteriami będącymi ich żywicielami i bardzo skomplikowane sposoby przekazywania informacji. Fagi podróżują ze swoimi bakteriami, czasami pomagając im zwalczać bakterie wroga, dostarczając swojemu gospodarzowi kod genetyczny do produkcji toksyn stanowiących broń przeciwko wrogim drobnoustrojom.

Tak powstają na przykład toksyny cholery, toksyny błonicy.  Wirusy są nawet w stanie być posłańcem pomiędzy osobnikami tego samego gatunku bakterii, niosącym informację, jak zwalczyć antybiotyk i ochronić gospodarza, dzięki którym mogą się namnażać ! Jest to jeden z mechanizmów, które tworzą oporność bakterii na antybiotyki.  Bakteriofagi mogą zniszczyć swojego gospodarza po wykorzystaniu go do stworzenia tysięcy własnych kopii.

Zdarza się też, że żyją spokojnie przez długi czas wewnątrz bakterii i są przekazywane „potomkom” bakterii po jej podziale. Pierwszy rzeczywisty sygnał wysłany przez bakteriofaga został odkryty w 2017 roku i nazwano go „arbiter” – od łacińskiego słowa oznaczającego arbitraż – ponieważ ten sygnał decydował o tym, czy zabić bakterię żywiciela, czy nie. Ten pierwszy sygnał wirusowy to mały peptyd wytwarzany z wirusowego RNA. Dzięki tym badaniom powstała zupełnie nowa dziedzina zwana socjowirologią.

Wirusy bakteryjne – bohaterzy

Zaobserwowano pewne zachowania wirusów bakteryjnych przypominające formę ludzkiego altruizmu. Bakterie bronią się przed bakteriofagami wytwarzając zabójczy dla nich typ cząsteczek, określany w skrócie CRISPR. Aby unieszkodliwić tę bakteryjną broń kilkoro śmiałków atakuje cząsteczkę CRISPR « z pełną świadomością », że zginą w wyniku tego ataku.

Te bakteriofagi zachowują się podobnie jak japońscy kamikadze podczas II wojny światowej. Giną w tym ataku. Jednak podczas tego „abordażu” wytwarzane są cząsteczki chemiczne, które inni członkowie społeczności wirusów wykorzystują przeciwko bakteryjnemu systemowi obronnemu – CRISPR. W ten sposób populacja bakteriofagów ma szanse na przeżycie dzięki grupie śmiałków, która zginęła w walce.

Candida albicans

Wśród grzybów obecnych w naszym przewodzie pokarmowym najliczniejszy jest drożdżak Candida albicans – Bielnik biały. Opisany po raz pierwszy około 150 lat temu, jest obecnie uznawany za najważniejszy ludzki grzyb komensalny i może rozwijać się zarówno jako drożdże, jak i strzępki. Candida albicans, jako łagodny komensal, kolonizuje przewód pokarmowy, usta, skórę i żeński układ rozrodczy, u co najmniej 70% zdrowych osób dorosłych[v]. Jednak łagodna kolonizacja komensalna może stać się patogenna, jeśli u gospodarza wystąpią niedobory odporności, uszkodzenie nabłonka lub dysbioza drobnoustrojów. Jak na ironię losu liczba wrażliwych pacjentów wzrosła wraz z dostępnością nowoczesnych metod leczenia, takich jak antybiotyki, chemioterapia przeciwnowotworowa i przeszczepy narządów.

Polityka wewnętrzna mikrobów

Najważniejszym celem, jaki stawiają sobie zarówno nasze własne komórki jak i nasze mikroby jest osiągnięcie własnego dobrostanu. Aby ten cel osiągnąć, dwie strony czasami się przyjaźnią a czasami ze sobą walczą. Z pewnością ich wzajemne relacje nie są ani łatwe, ani proste.

Musi istnieć równowaga między pewną współpracą a pewną konkurencją, aby społeczności komórkowe były stabilne w dłuższej perspektywie. Nasz układ odpornościowy utrzymuje tę równowagę poprzez wydzielanie cząsteczek, takich jak na przykład immunoglobulina A. Pomaga ona pewnym dobroczynnym dla nas bakteriom się rozwijać.

Nasze komórki produkują także molekuły zabijające mikroby. Komórki nabłonka jelita wytwarzają cząsteczki przeciwdrobnoustrojowe przeciwko chorobotwórczym bakteriom. Są to: lektyna REGIIIγ czy α i β-defensyny. Gatunki bakterii przyjazne naszemu organizmowi, takie jak te z rodzaju  Firmicutes i Bacteroides, mają zdolność przeciwstawiania się wspomnianym wyżej cząsteczkom.

Z drugiej strony niebezpieczne bakterie mają w swoich ścianach komórkowych substancje – lipopolisacharydy (LPS). Ściana komórkowa tych bakterii składa się z błony zewnętrznej, warstwy mureiny oraz błony wewnętrznej, która zapobiega połknięciu przez ludzkie białe krwinki zwalczające zakażenia i chroni przed niektórymi antybiotykami, takimi jak penicylina. To właśnie ta błona wewnętrzna uwalnia niezwykle toksyczne lipopolisacharydy (LPS) należące do grupy endotoksyn.    Są to jedne z najsilniejszych toksyn dla naszego organizmu. Uwalniane są w zwiększonej ilości podczas nierównowagi (dysbozy) bakteryjnej w jelicie. Poza toksycznymi i prozapalnymi właściwościami LPS skutecznie przeciwstawia się molekułom przeciwbakteryjnym wytwarzanym przez śluzówkę naszego układu pokarmowego i sprzyja kolonizacji bakterii chorobotwórczych, takich jak Bacterioides thetaiotaoemicron i Heliobacter pyroli.

Mikrobiota jelitowa charakteryzuje się ciekawymi zależnościami od siebie poszczególnych gatunków, kiedy w grę wchodzi jej odżywianie. Bakterie zasiedlające jelita, stanowiące pierwsze ogniwo w łańcuchu pokarmowym, żywią się dostarczaną przez nas żywnością. Następnie metabolity powstałe w wyniku tego trawienia stanowią bazę pokarmową dla bakterii drugorzędowych, z kolei metabolity bakterii drugorzędowych żywią następnie bakterie trzeciorzędowe. Bardzo ważnym czynnikiem utrzymania tego bakteryjnego łańcucha pokarmowego w dobrym stanie jest dieta pozbawiona produktów przemysłowych i przetworzonych oraz odpowiednio długie przerwy w jedzeniu (czytaj więcej tutaj).

Większość eksperymentów naukowych na mikrobiocie przeprowadza się na szczurach i myszach. Coraz większa liczba badań na ludziach potwierdza istnienie tej samej złożoności i tych samych mechanizmów w ekosystemie mikroorganizmów człowieka. W bardzo uproszczony sposób przedstawiłam tylko niewielką część tego systemu.

Ten wrażliwy ekosystem jest podatny na agresje, którym go poddajemy. Przywrócenie całego jego bogactwa, po na przykład antybiotykoterapii, w wyniku nieodpowiedniego odżywiania czy chronicznego, silnego stresu, zajmuje miesiące, a w niektórych przypadkach nawet lata….

Zastrzeżenie: Powyższy artykuł ma charakter informacyjny i w żaden sposób nie może być uważany za poradę medyczną. 

[i] 1.„Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut”

Andreas J. Bäumler, Vanessa Sperandio , Nature. 2016 Jul 6; 535(7610): 85–93.

 doi: 10.1038/nature18849;

2. “Disruption of the Gut Ecosystem by Antibiotics” Mi Young Yoon and others, Yonsei Medical  Journal, 2018 Jan;59(1):4-12., doi: 10.3349/ymj.2018.59.1.4.

[ii] Biofilm jest to  złożona wielokomórkowa struktura mikroorganizmów otoczona warstwą substancji organicznych i nieorganicznych, produkowanych przez te drobnoustroje, która może ściśle przylegać do powierzchni biologicznych jak i abiotycznych.

[iii] Okrężnica (łac. colon) to najdłuższa i największa część jelita grubego, dzieląca się na cztery części: okrężnica wstępująca, okrężnica poprzeczna, okrężnica zstępująca, okrężnica esowata.

[iv] “Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract”, J Fallingborg , Danish Medical Bulletin, 1999 Jun;46(3):183-96.   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10421978/;

[v]  1. “Candida albicans cell type switches and functional plasticity in the mammalian host”, Suzanne M. Noble and others, 2016 Nov 21. doi: 10.1038/nrmicro.2016.157;

  2. “Candida albicans pathogenicity mechanisms”, François L. Mayer,1 Duncan Wilson1 and Bernhard Hube, Virulence 4:2, 119–128; February 15, 2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654610/pdf/viru-4-119.pdf.