Sylimaryna to nie tylko lek na wątrobę

W owocach ostropestu plamistego, które popularnie nazywa się „nasionami”, znajduje się sylimaryna, czyli kompleks substancji aktywnych, które mają niesłychanie ochronne działanie na komórki wątroby. Te aktywne substancje to: sylichristina, sylibina A i B oraz sylidianina.

Zwykle sylimaryna jest stosowana jako środek uzupełniający w leczeniu chronicznego zapalenia wątroby, ale w szerszym zastosowaniu jest wspaniałym naturalnym lekiem do pobudzenia produkcji żółci i jej lepszej ewakuacji, znosi bolesne skurcze w obrębie układu pokarmowego i rozwiązuje inne, pomniejsze problemy trawienne. To nie jest jednak koniec listy zastosowań tej substancji. Stanowi ona przedmiot wielu badań współczesnych naukowców. Kolejne wyniki badań dowodzą jej wszechstronnego działania na organizm ludzki. Więcej o samej roślinie – ostropeście plamistym i jego zastosowaniu przeczytasz w artykule: Ostropest plamisty – naturalny lek na wątrobę.

Co sprawdzili naukowcy?

Sylimaryna ma dość szeroki wachlarz działania: od banalnego zastosowania, aby znieść kaca po mocno zakrapianej imprezie, po ratujące życie dożylne podanie jednego jej składnika – sylibiny przy potencjalnie śmiertelnych zatruciach muchomorem sromotnikowym. Sylimaryna nie niweluje nieprzyjemnych objawów związanych z nadużyciem alkoholu, ponieważ są one związane głównie ze stanem zapalnym mózgu spowodowanym przez alkohol a nie jak większość ludzi wierzy nadwątloną przez alkohol wątrobą. Jednak mimo wszystko chroni komórki wątroby przed toksycznym działaniem alkoholu.

Aktywny składnik ostropestu ma ochronne właściwości dla wątroby

1. walczy przeciwko stanowi zapalnemu wątroby i jej uszkodzeniom [I]

Wzrasta liczba dowodów na polepszenie funkcjonowania wątroby u ludzi biorących suplementy z ostropestu plamistego, w których nierozpuszczalna w wodzie sylimaryna została połączona z fosfatydylocholiną w celu zwiększenia jej absorpcji przez organizm, a co za tym idzie jej przyswajalności przez komórki ludzkie.[II] Z tego względu warto jest poszukać dobrego suplementu diety ze standaryzowanymi ekstraktami z sylimaryny o jej zawartości powyżej 80% lub najlepiej formę liposomalną sylimaryny, której produkcja jest niestety droższa.

2. chroni przed toksynami

Sylibina, główny składnik kompleksu sylimaryny,  chroni komórki wątroby przed bardzo niebezpieczną trucizną muchomora sromotnikowego – amatoksyną. Pewne badanie naukowe poddało analizie leczenie około 2000 pacjentów zatrutych muchomorem i okazało się, że zastosowanie sylibiny dożylnie było najbardziej efektywną terapią przy tego typu zatruciach! W innym badaniu, blisko 1500 przypadków zatrucia amatoksyną było efektywnie wyleczone przy użyciu sylibiny. Śmiertelność pacjentów leczonych sylibiną wyniosła mniej niż 10 % podczas gdy śmiertelność wśród pacjentów leczonych penicyliną, albo mieszanką penicyliny z sylibiną wyniosła więcej niż 20 %! [III]

3. redukuje stłuszczenie i zwłóknienie wątroby

W randomizowanym badaniu 99 pacjentom ze stłuszczeniem wątroby podawano sylimarynę w 700 mg dawkach lub placebo przez 48 tygodni. Okazało się, że niealkoholowe stłuszczenie wątroby zmalało o 32,7%, a w grupie przyjmującej placebo o 26 % . Pośród drugorzędowych efektów działania sylimaryny na wątrobę naukowcy zauważyli zmniejszenie zwłóknienia wątroby i stanu zapalnego w grupie bioracej sylimarynę.[IV]

Badania wykazały, że długoterminowe przyjmowanie sylimaryny przez pacjentów z alkoholowym zwłóknieniem wątroby wydłuża ich życie.

4. pomaga w zapobieganiu rakowi wątroby

Sylimaryna zmniejsza namnażanie się komórek rakowych, angiogenezę (tworzenie się nowych naczyń krwionośnych wokół guza rakowego) a także oporność komórek na insulinę.[V]

Sylimaryna w wielu badaniach potwierdziła swoje przeciwzapalne i zapobiegające metastazom (przerzutom rakowym) działanie.

Z całą pewnością potrzebne jest przeprowadzenie większej ilości badań naukowych na potwierdzenie korzystnego wpływu sylimaryny na wątrobę, ponieważ istnieje jeszcze wiele sprzeczności w wynikach przeprowadzonych już badań. Meta-analizy nie potwierdzają ze stuprocentową pewnością jej dobroczynnego wpływu na wątrobę.[VI] Mimo wszystko wyciąga się wnioski, że warto stosować sylimarynę jako lek uzupełniający w schorzeniach wątroby, takich jak alkoholowym i niealkoholowym zwłóknieniu wątroby. [VII]

Ostropest słynie z właściwości żółciotwórczych i żółciopędnych oraz niweluje zastoje w wątrobie, przez co jest niezwykle pomocny przy wszelkiego rodzaju dyspepsjach (problemach trawiennych), chorobach wątroby (żółtaczka, zwłóknienie wątroby, zapalenie wątroby) jak i wszelkich problemach z woreczkiem żółciowym.

 Sylimaryna pomaga przy problemach skórnych

• jest skuteczna przy leczeniu trądziku

Ponieważ skóra jest odzwierciedleniem pracy i stanu wątroby, ostropest plamisty jest pomocny przy leczeniu chorób skórnych. Szczególnie trądzik jest często sygnałem, że wątroba jest przeciążona toksynami. Terapia 21 dni z udziałem ostropestu (chroni i regeneruje komórki wątroby oraz drugiej rośliny – desmodium, która także odtruwa i chroni komórki wątroby) pomaga wątrobie wrócić do formy, co uwidacznia się w polepszeniu stanu skóry.  

• ma ochronny efekt na skórę

Okazuje się, że sylibina z sylimaryny chroni przed rakiem skóry powstałym z powodu nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UVA [VIII], które stanowi około 95% całego spektrum promieniowania słonecznego

Naukowcy zauważyli, że sylibina była kompletnie niegroźna dla zdrowych keranocytów (komórek skóry), które nie zostały uszkodzone przez UVA, natomiast zabijała tylko te, które były zmutowane z powodu promieniowania UVA i mogły spowodować raka skóry albo jej przedwczesne starzenie się.

Jak widać natura ma cudowne mechanizmy samoregulacji i rozróżniania pomiędzy zdrowymi komórkami, a tymi, które zagrażają zdrowiu!

Inne badanie pokazało, że sylibina zachowuje się inaczej wobec keranocytów napromieniowanych tym razem promieniami UVB, które stanowią około 5 % promieniowania słonecznego. Zamiast zabijać komórki skóry wystawione na działanie UVB, sylibina chroni je przed uszkodzeniem ich DNA, które mogłoby prowadzić do raka. Sylibina wzmaga produkcję proteiny o nazwie interleukina – 12, która szybko reperuje uszkodzone komórki skóry.[IX]

Inne właściwości

Wyciąg z ostropestu pomaga utrzymać równowagę cukrową w organizmie. Ponadto podnosi ciśnienie krwi poprzez jej oddziaływanie na nadnercza, co czyni ją interesującym naturalnym lekiem w przypadku niedociśnienia, natomiast jest niepolecana osobom ze zbyt wysokim ciśnieniem krwi.

Sylimaryna może wzmóc laktację

W pewnym badaniu podawano karmiącym matkom 420 mg sylimaryny przez 63 dni i okazało się, że produkowały one więcej mleka niż kobiety, które brały placebo. [X]

Sylimaryna w kombinacji z fosfatydyloseryną dla lepszej absorpcji zwiększyła laktację u matek wcześniaków, bez jakichkolwiek efektów ubocznych. [XI]

Wyciąg z ostropestu jest stosowany w chorobach neurodegeneracyjnych jak Alzheimer i Parkinsona

Jego przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości przyczyniają sie do ochrony komórek nerwowych przed degeneracją i chronią mózg przed przedwczesnym spadkiem funkcjonalności związanym ze starzeniem się. Sylimaryna jest czynnikiem ochronnym przed procesami neurodegenarycyjnymi w przebiegu choroby Alzheimera i Parkinsona oraz pomaga zmniejszyć skutki niedokrwienia mózgu. Wpływa na ścieżki biochemiczne tworzenia się agregacji białek β-amyloid jako jednych z czynników pojawienia się choroby Alzheimera, mechanizmów apoptozy (programowanej śmierci) uszkodzonych komórek nerwowych. Moduluje także fukcjonowanie receptorów estrogenowych w komórkach. Wszystkie te zaobserwowane pozytywne działania sylimaryny przemawiają za tym, aby tę substancję włączono w przyszłości jako lek stosowany w terapiach chorób neurodegeneracyjnych. [XII]

Sylimaryna zmniejsza nieprzyjemne objawy w czasie perimenopauzy i menopauzy

W badaniu klinicznym badano wpływ suplementu zawierającego sylimarynę na nieprzyjemne objawy towarzyszące perimenopauzie. Po 3 miesiącach kuracji zaobserwowano o 73% spadek napadów gorąca, o 69 % spadek potów nocnych i znaczące polepszenie jakości snu. Napady gorąca przeminęły zupełnie u 47% kobiet z grupy biorącej suplement w porównaniu z 19% kobiet biorących placebo. Nie zanotowano zmian w obrazie USG, ani zmian w poziomie hormonów po terapii sylimaryną w żadnej z badanych grup.[XIII]

Przeciwrakowe właściwości wciąż nie do końca udowodnione u ludzi

Badanie pacjentów z białaczką wykazało, że podanie sylimaryny razem z chemioterapią wykazało ochronny efekt na wątrobę w przypadku hepatotoksycznej chemioterapii. 

Przeciwrakowe właściwości składników ostropestu wykazano na myszach – spowodowały śmierć komórek raka jelita, raka piersi i raka prostaty. Jeśli pokryto nimi skórę myszy, uchroniło to je przed rakiem skóry jako skutek napromieniowania ultrafioletem B. Ochronny efekt na skórę był zaobserwowany przed i po ekspozycji na UVB, co może sugerować, że ostropest blokuje ścieżki biochemiczne tworzenia się komórek rakowych, a nie działa tylko jako ochronny filtr na skórę.    

Przeciwrakowe właściwości ostropestu u ludzi nie są jeszcze jasno udowodnione przez badaczy. Istnieją w tym temacie sprzeczne wnioski z badań klinicznych. Pomimo faktu, że stosowanie ostropestu podczas terapii antyrakowych zostało udowodnione jako bezpieczne, brakuje jeszcze jasnych informacji udowadniających przeciwrakowe właściwości ostropestu oraz nie wiemy jeszcze jakie dawki i jakie stężenie we krwi aktywnych jego składników mogą stanowić efektywną broń w walce z rakiem.

Nadal potrzebne są dalsze badania nad zrozumieniem mechanizmów, dzięki którym sylibina działa modulacyjnie na szlaki sygnałowe w komórce ludzkiej. [XIV], [XV]

Dawkowanie

Dzienne średnie spożycie sylimaryny to 200 mg, ale można też przyjąć do 400 mg dziennie. Można zalać jedną łyżeczkę od herbaty (około 3,5 g) świeżo zmielonych nasion ostropestu 150 ml wrzątku i zaparzać przez 10-15 minut. Pić 3-4 razy dziennie po jednej szklance.[XVI]

Aby zaobserwować jakikolwiek pozytywny efekt na nasz organizm, należy regularnie przyjmować silymarynę przez 21 dni, z tygodniowym okresem przerwy, przez minimum 3 miesiące.

Problemy związane z wątrobą

W przypadku leczenia wątroby należy przyjmować standaryzowany ekstrakt z ostropestu zawierający 80% lub powyżej silymaryny – dawka 140-210 mg, 3 razy dziennie przed posiłkami.

Co ciekawe silymaryna nie jest rozpuszczalna w wodzie, czyli w związku z tym jest słabo przyswajalna przez organizm. Mimo to herbatka zaparzona na zmielonych nasionach ostropestu jest stosowana z powodzeniem na problemy związane z produkcją i wydzielaniem żółci.

Problemy trawienne

Na wszelkie problemy trawienne ostropest może być stosowany pod różnymi postaciami:

• zmielonych nasion (12-15 g na dzień, 2-3 razy dziennie) dodawanych do jogurtu, sałatek, kompotu, ciepłej wody; wywaru z nasion (gotować 3,5 g nasion w 150 ml wody przez 30 minut, pić pół godziny przed każdym posiłkiem),
• w formie alkoholowej nalewki (1-2 ml pół godziny przed posiłkami) lub ekstraktu wodno-alkoholowego : rozpuścić 25-30 kropel w szklance wody, pić 3 razy dziennie.
• jako napar z liści ostropestu : 1 łyżeczka od herbaty liści zalać szklanką wrzątku, poczekać 10 minut, przecedzić i pić 3 szklanki naparu na dzień, przed posiłkami. 

Ostropest plamisty może być częścią większych protokołów naturopatycznych:

Kuracja odchudzająca – można stosować sylimarynę przez jeden miesiąc, a potem jeszcze przez dwa w kuracji przerywanej  (20 dni brania i 10 dni przerwy),

Oczyszczanie organizmu przeciwstarzeniowe: po 40 tym roku życia przez jeden miesiąc, a potem można powtórzyć kurację, generalnie 2-3 razy w roku

Kuracja oczyszczająca z toksyn: jeden miesiąc, później 10 dni w miesiącu przez 2 miesiące, dwa razy w roku

Kuracja regenerująca po przebytych chorobach: jeden miesiąc, a później kuracja przerywana, 20 dni w miesiącu i 10 dni przerwy przez jeszcze dwa miesiące. 

Roślinne ekstrakty standaryzowane z ostropestu plamistego są klinicznie uznane przez Światową Organizację Zdrowia jako uzupełniające leczenie ostrego i chronicznego zapalenia wątroby w wyniku nadużywania alkoholu, pewnych lekarstw i substancji toksycznych.

Efektywna dawka sylimaryny w powyższych przypadkach to 420 mg na dzień doustnie podzielona na parę dawek w ciągu dnia i zażywana przez dwa tygodnie.

Według badań naukowych standaryzowany ekstrakt z ostropestu, zawierający 70-80% sylimaryny wydaje się być bezpieczny w stosowaniu do 41 miesięcy trwania kuracji! [XVII]

 Oczywiście dawka silymaryny jest różna w różnych produktach obecnych na rynku, więc zawsze trzeba zasięgnąć opinii u sprzedawcy w zakresie dawkowania danego produktu.

Przeciwskazania i interakcje a innymi lekami

Ekstrakty z ostropestu plamistego są dobrze poznane i uważane za bezpieczne oraz dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych zauważalnych toksycznych, czy ubocznych efektów ich działania na organizm ludzki. [XVIII]

Jak prawie wszystkie substancje aktywne wyciągi z ostropestu plamistego są przeciwwskazane w niektórych  przypadkach:

1. alergii na rośliny z rodziny asteraceae
2. nadciśnienia
3. kamieni żółciowych
4. ciąży i karmienia z powodu braku wystarczającej ilości przekonywujących badań o nieszkodliwości (pomimo pozytywnego wpływu na laktację!)
5. brania leków obniżających poziom cukru we krwi, ponieważ sylimaryna może obniżać poziom cukru we krwi

W przypadku ciężkich schorzeń wątrobach należy najpierw zasięgnąć opinii lekarza

Niepożądane efekty uboczne:

• mogą wystąpić zaburzenia w wypróżnianiu (ostropest ma lekki efekt przeczyszczający)
• reakcje alergiczne (opuchlizna i świąd) u osób wrażliwych na rośliny z rodziny astrowatych (np. Echinacea, Chryzantemy, Rumianek….)

Z uwagi na swoje działanie na wątrobę (może zaktywować lub zahamować działanie niektórych enzymów wątrobowych (cytochromy P450 2C9 i P450 3A4) sylimaryna może zmienić proces eliminacji niektórych leków przez wątrobę, może zmniejszyć lub zwiększyć działanie leków, które są metabolizowane przez te enzymy: doustne tabletki antykoncepcyjne, statyny lub inne leki obniżające poziom lipidów, inhibitory proteazy (używane przy HIV i wirusowym zapaleniu wątroby typu C) oraz niektóre leki stosowane w chemioterapii raka. Jednakże według dwóch przeprowadzonych badań naukowych te interakcje są uważane za słabe i nie mają konsekwencji klinicznych. [XIX]

Długoterminowe studia toksykologiczne nad stosowaniem substancji aktywnych ostropestu nie wykazały jego wpływu na rozwój raka, a skutki uboczne jego przedawkowania są łagodne: przejściowa biegunka i tymczasowy wzrost enzymów wątrobowych.

Ponieważ ostropest jest uważany jako suplement diety a nie lek – nie jest poddawany rygorystycznym kontrolom tak, jak standardowe leki.

Należy zwrócić uwagę na jakość zakupionego ostropestu, zdarzają się partie „nasion” zanieczyszczone toksynami pleśni. Warto upewnić się, że ekstrakty z ostropestu plamistego są standaryzowane, czyli produkowane zgodnie z regulacjami europejskimi.

Zmielone owoce ostropestu lub alkoholowe nalewki z nich wyrabiane są dobrze znane przez medycynę tradycyjną, szczególnie europejską. Wieki ich stosowania pokazały, że aktywny składnik „nasion” ostropestu – sylimaryna ma ochronne działanie na komórki wątroby i dobroczynny wpływ na skórę.

Współczesne badania naukowe pokazały dodatkowe atuty sylimaryny, jak na przykład jej ochronny wpływ na skórę, wspomaganie laktacji, zmniejszenie przykrych objawów perimenopauzy. Sylimaryna zwiększa produkcję glutationu w wątrobie chroniąc ją przed wolnymi rodnikami i zniszczeniem jej komórek [XX]. Potrzebne są dalsze badania, aby przekonać się, czy rzeczywiście sylimaryna wpływa na redukcję zwłóknienia wątroby, jej regenerację po stanie zapalnym oraz czy ma korzystny wpływ w leczeniu raka.

Biorąc pod uwagę tak wiele korzystnych dla zdrowia właściwości sylimaryny, możemy pokusić się na okresowe kuracje przy użyciu tego składnika bez obawy, że mógłby on nam zaszkodzić.

Źródła i definicje:

[I] Milk thistle in liver diseases: past, present, future, Abenavoli L, Capasso R, Milic N, Capasso F. Phytother Res. 2010 Oct;24(10):1423-32. doi: 10.1002/ptr.3207. PMID: 20564545.

[II] Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis, Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C, J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(6):715-57. doi: 10.1081/clt-120014646. PMID: 12475187.

[III] Ulrich Mengs, Ralf – Torsten Pohl, Todd Mitchell, Legalon® SIL: The Antidote of Choice in Patients with Acute Hepatotoxicity from Amatoxin Poisoning, Journal Name: Current Pharmaceutical Biotechnology, Volume 13 , Issue 10 , 2012, DOI:10.2174/138920112802273353

[IV] A Randomized Trial of Silymarin for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis, Wah Kheong C, Nik Mustapha NR, Mahadeva S., Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;15(12):1940-1949.e8. doi: 10.1016/j.cgh.2017.04.016. Epub 2017 Apr 15. PMID: 28419855.

[V] Silymarin in the prevention and treatment of liver diseases and primary liver cancer, Féher J, Lengyel G. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Jan;13(1):210-7. doi: 10.2174/138920112798868818. PMID: 21466434.

[VI] Milk thistle for the treatment of liver disease: a systematic review and meta-analysis,  Jacobs BP, Dennehy C, Ramirez G, Sapp J, Lawrence, VA. Am J Med. 2002 Oct 15;113(6):506-15. doi: 10.1016/s0002-9343(02)01244-5. PMID: 12427501.

[VII] R. An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin, Saller R, Brignoli R, Melzer J, Meier, Forsch Komplementmed. 2008 Feb;15(1):9-20. doi: 10.1159/000113648. PMID: 18334810.

[VIII] Silibinin Is a Potent Sensitizer of UVA Radiation-induced Oxidative Stress and Apoptosis in Human Keratinocyte HaCaT Cells†, Sreekanth Narayanapillai, Chapla Agarwal, Cynthia Tilley, Rajesh Agarwal, 25 November 2011 https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.2011.01050.x

[IX]1. Silymarin inhibits UV radiation-induced immunosuppression through augmentation of interleukin-12 in mice, Meeran SM, Katiyar S, Elmets CA, Katiyar SK. Mol Cancer Ther. 2006 Jul;5(7):1660-8. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0095. PMID: 16891451.

2. Silymarin Protects Epidermal Keratinocytes from Ultraviolet Radiation-Induced Apoptosis and DNA Damage by Nucleotide Excision Repair Mechanism, Santosh K. Katiyar ,Sudheer K. Mantena,Syed M. Meeran,Published: June 22, 2011,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021410

[X] Clinical efficacy, safety and tolerability of BIO-C (micronized Silymarin) as a galactagogue, Di Pierro F, Callegari A, Carotenuto D, Tapia MM,  Acta Biomed. 2008 Dec;79(3):205-10. PMID: 19260380.

[XI] Efficacy of a galactogogue containing silymarin-phosphatidylserine and galega in mothers of preterm infants: a randomized controlled trial, Zecca E, Zuppa AA, D’Antuono A, Tiberi E, Giordano L, Pianini T, Romagnoli C. Eur J Clin Nutr. 2016 Oct;70(10):1151-1154. doi: 10.1038/ejcn.2016.86. Epub 2016 Jun 1. PMID: 27245206.

[XII] Neuroprotective potential of silymarin against CNS disorders: insight into the pathways and molecular mechanisms of action,  Borah A, Paul R, Choudhury S, Choudhury A, Bhuyan B, Das Talukdar A, Dutta Choudhury M, Mohanakumar KP , CNS Neurosci Ther. 2013 Nov;19(11):847-53. doi: 10.1111/cns.12175. Epub 2013 Oct 14. PMID: 24118806; PMCID: PMC6493565.

[XIII] Phyto-Female Complex for the relief of hot flushes, night sweats and quality of sleep: randomized, controlled, double-blind pilot study, Rotem C, Kaplan B, Gynecol Endocrinol. 2007 Feb;23(2):117-22. doi: 10.1080/09513590701200900. PMID: 17454163

[XIV] Szlak sygnałowy w komórce opisuje serię reakcji chemicznych, w których grupa cząsteczek w komórce współpracuje ze sobą, aby kontrolować funkcję komórki, taką jak podział komórki lub śmierć komórki. Komórka odbiera sygnały ze swojego otoczenia, gdy cząsteczka, taka jak hormon lub czynnik wzrostu, wiąże się z określonym receptorem białkowym na lub w komórce. Gdy pierwsza cząsteczka na szlaku otrzyma sygnał, aktywuje kolejną cząsteczkę. Proces ten jest powtarzany na całej ścieżce sygnalizacyjnej, aż do aktywacji ostatniej cząsteczki i wykonania funkcji komórki. Nieprawidłowa aktywacja szlaków sygnałowych może prowadzić do chorób, takich jak rak.

[XV] Modulatory effects of silibinin in various cell signaling pathways against liver disorders and cancer – A comprehensive review, Polachi N, Bai G, Li T, Chu Y and others,  Eur J Med Chem. 2016 Nov 10;123:577-595. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.07.070. Epub 2016 Jul 29. PMID: 27517806.

[XVI] Guide des contre indications des principales plantes medicinales, Michel Dubray, Edition Lucien Souny, 2018

[XVII] Milk thistle, Rainone F.  Am Fam Physician. 2005 Oct 1;72(7):1285-8. PMID: 16225032.

[XVIII] Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle (Silybum marianum [L.] Gaertn.), Tamayo C, Diamond S.,. Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):146-57. doi: 10.1177/1534735407301942. PMID: 17548793.

[XIX]1. Milk thistle and indinavir: a randomized controlled pharmacokinetics study and meta-analysis, Mills E, Wilson K, Clarke M, Foster B and others, Eur J Clin Pharmacol. 2005 Mar;61(1):1-7. doi: 10.1007/s00228-004-0843-z. Epub 2005 Jan 22. PMID: 15666173.

2. In vivo assessment of botanical supplementation on human cytochrome P450 phenotypes: Citrus aurantium, Echinacea purpurea, milk thistle, and saw palmetto, Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA,  Clin Pharmacol Ther. 2004 Nov;76(5):428-40. doi: 10.1016/j.clpt.2004.07.007. Erratum in: Clin Pharmacol Ther. 2005 May;77(5):456. PMID: 15536458.

[XX] Hepatoprotective effect of silymarin. World J Hepatol, Vargas-Mendoza N, Madrigal-Santillán E and others, JA. 2014 Mar 27;6(3):144-9. doi: 10.4254/wjh.v6.i3.144. PMID: 24672644; PMCID: PMC3959115.